Aan het begin van de Tweede Wereldoorlog was Calais een bloeiende industriële kuststad. Er waren openbare werken aan de gang, waaronder nieuwe promenades en haveninfrastructuur. Ondanks zijn civiele karakter behield Calais een belangrijke militaire waarde, met zijn forten en kazernes waar infanterie- en artillerieregimenten waren gestationeerd.

In mei 1940 raakte de stad plotseling in oorlog. Toen de Franse en Britse troepen zich terugtrokken uit België en de Duitsers oprukten via Sedan, werd Calais het doelwit van de geallieerde verdedigingsinspanningen om de evacuatie in Duinkerken te ondersteunen. Tussen 23 en 26 mei werd de stad zwaar gebombardeerd. De historische noordelijke wijk, met onder meer het maritieme station, het museum en de treinstations, liep catastrofale schade op. Branden verspreidden zich over hele wijken en belangrijke militaire locaties werden tot ruïnes gereduceerd. De traditionele maritieme wijk Courgain werd verwoest, waardoor eeuwen van stedelijke ontwikkeling in enkele dagen tijd teniet werden gedaan.

Aan het einde van de gevechten in 1940 stonden slechts fragmenten van het oude Calais nog overeind. De Tour du Guet verloor zijn lantaarn en de muren van de citadel bleven staan, maar het interieur werd verwoest. De Notre-Dame-kerk liep schade op, maar behield zijn torenspits. Forten zoals Risban en Nieulay werden opnieuw in gebruik genomen voor de verdediging van de stad.

Onder Duitse bezetting werden de bestaande vestingwerken aangepast. Er werden bunkers en luchtafweergeschutposities toegevoegd en de kustbastions werden verbeterd. De vestingwerken, die aanvankelijk waren voorbereid op een mogelijke invasie van Engeland in het kader van Operatie Seelöwe, werden later opgenomen in de Atlantikwall. Van medio 1940 tot begin 1944 lag het noordelijke deel van de stad in puin, herhaaldelijk getroffen door geallieerde luchtaanvallen. Ook de wijk Saint-Pierre, bekend om zijn kantindustrie, werd zwaar verwoest.

Van februari tot september 1944 was Calais opnieuw het doelwit, ditmaal ter ondersteuning van Operatie Fortitude, een misleidingscampagne van de geallieerden. De spoorweginfrastructuur en industriële gebouwen werden verwoest. In de laatste dagen voor de bevrijding bombardeerden de geallieerde troepen de Duitse stellingen in de stad. De Notre-Dame verloor haar toren en het grootste deel van haar schip. Fort Nieulay en de citadel werden aangevallen met krachtige explosieven en vlammenwerpertanks, wat nog meer schade veroorzaakte.

De nasleep was verwoestend. Het historische centrum van Calais was grotendeels vernietigd. Alleen geïsoleerde bouwwerken bleven overeind: gedeeltelijke vestingwerken, de vuurtoren zonder zijn lantaarn en de beschadigde fundering van de Notre-Dame. De stad was voor 73% verwoest, met slechts 860 van de 17.700 huizen intact.