Au début de la Seconde Guerre mondiale, Calais était une ville industrielle et balnéaire prospère. Des projets de travaux publics sont en cours, notamment de nouvelles promenades et infrastructures portuaires. Malgré son caractère civil, Calais conserve une valeur militaire importante, ses forts et ses casernes accueillant des régiments d'infanterie et d'artillerie.

En mai 1940, la ville entre brutalement en guerre. Alors que les forces françaises et britanniques se retirent de Belgique et que les Allemands avancent par Sedan, Calais est prise pour cible dans le cadre de l'effort défensif des Alliés pour soutenir l'évacuation de Dunkerque. Entre le 23 et le 26 mai, la ville subit d'intenses bombardements. Le quartier historique du nord, comprenant la gare maritime, le musée et les gares, subit des dégâts catastrophiques. Des incendies se sont déclarés dans des quartiers entiers et des sites militaires importants ont été réduits à l'état de ruines. Le quartier maritime traditionnel de Courgain est dévasté, effaçant en quelques jours des siècles de développement urbain.

À la fin des combats, en 1940, il ne restait plus que des fragments du vieux Calais. La Tour du Guet a perdu sa lanterne, les murs de la citadelle ont survécu mais l'intérieur a été anéanti. L'église Notre-Dame a été endommagée mais a conservé sa flèche. Les forts Risban et Nieulay sont réactivés pour la défense de la ville.

Sous l'occupation allemande, les fortifications existantes sont adaptées. Des bunkers et des positions antiaériennes ont été ajoutés, et les bastions côtiers ont été améliorés. Initialement préparées en vue d'une éventuelle invasion de l'Angleterre dans le cadre de l'opération Seelöwe, les fortifications ont ensuite été intégrées au Mur de l'Atlantique. De la mi-1940 au début de 1944, la zone nord fut laissée en ruines, frappée à plusieurs reprises par les raids aériens des Alliés. Le quartier Saint-Pierre, connu pour son industrie de la dentelle, subit également d'importantes destructions.

De février à septembre 1944, Calais est à nouveau pris pour cible, cette fois dans le cadre de l'opération Fortitude, une campagne de tromperie alliée. Les infrastructures ferroviaires et les bâtiments industriels sont détruits. Dans les derniers jours précédant la libération, les forces alliées bombardent les positions allemandes dans la ville. L'église Notre-Dame perd son clocher et la majeure partie de sa nef. Le fort Nieulay et la citadelle sont attaqués à l'explosif et au lance-flammes, causant de nouveaux dégâts.

Les conséquences ont été dévastatrices. Le centre historique de Calais est en grande partie détruit. Seules des structures isolées subsistent : des fortifications partielles, le phare sans sa lanterne et les fondations endommagées de Notre-Dame. La ville est détruite à 73 %, avec seulement 860 maisons intactes sur 17 700.